Profesor MUDr. Milan Kvapil, MBA
Biosimilars mají už v názvu zakotveno, že nejde o léky stejné (jako je originální biologický lék), ale podobné biologickému léku. Klíčovým kritériem musí zůstat bezpečnost.
V USA jsou nazývány „follow-on biologic“ (doslovně léky následné po biologických).
„Rozdíl mezi identickým, tedy stejným, a podobným je pro správné chápání problematiky biosimilars zásadní,“ zdůraznil hned v úvodu profesor Kvapil.
Za kvalitativně a kvantitativně identické s originálem lze považovat generické léky, které jsou kopiemi jednoduchých molekul a jsou registrovány na základě důkazu bioekvivalence. Generik je, jak známo, na trhu velké množství, v USA tvoří dokonce až 75 % trhu s léky.
Výroba biosimilars
Proces výroby biosimilars je komplikovanější, neboť jejím předmětem jsou složité struktury, bílkoviny.
I bílkovina produkovaná ze stejného genetického základu nemusí být v organismu stejná jako druhá, protože prochází takzvanými posttranslačními změnami.
V diabetologii je takovou změnou třeba proces glykace.
V organismu za různých okolností mohou vznikat ze stejného genu různé izoformy bílkoviny, které mají různé vlastnosti.
To se může dít i při výrobě biosimilars,“ vysvětloval prof. Kvapil. Výroba biologických léků sestává, zjednodušeně řečeno, nejprve z identifikace genu, jeho extrakce a vložení do vektoru, kterým je nejčastěji virus, protože ten má schopnost přenést nový gen do genetického materiálu živé buňky. Následuje proces množení buňky a její přenesení do bioreaktoru, v němž buňka začne produkovat ve větším množství požadovaný gen. Po několikafázovém čištění je k dispozici výsledná látka, biologický lék.
Biosimilars inzulinu
I inzulin lze považovat za biologický přípravek, u něhož dochází v některých případech k posttranslačním změnám v podobě glykace, jež mají za následek vytváření imunitních reakcí v organismu.
U diabetiků 1. typu se tak běžně vyskytují protilátky proti inzulinu. Ve světě, především v Číně a Indii, existuje již několik biosimilars inzulinu glargin, např. Glaritus. „Objevil jsem práci, která velmi pečlivě porovnává kvalitu těchto biosimilars s originálním inzulinem glargin. V napodobeninách bylo objeveno více nečistot a měly jiné farmakokinetické vlastnosti,“ upozornil profesor Kvapil.
Klíčovým kritériem musí zůstat bezpečnost
„V každém případě nepůjde o snadno zaměnitelné léky, tak jak jsme zvyklí u generik, a nezbývá než věřit, že regulační autority jejich kvalitu dobře ohlídají,“ uzavřel pan professor Kvapil.
Číst dál
Co může dokázat malá změna
Výroba biosimilars je tedy složitý proces, během něhož může nastat řada nerozpoznaných odchylek nebo změn (např. při samotné izolaci genu či při volbě vektoru, ale i v dalších fázích výroby). Přednášející to přirovnal k počátkům modelování počasí pomocí nejvýkonnějších počítačů. Odborníci při zadání stejných parametrů docházeli k zcela rozdílným výsledkům týkajícím se prediktivního modelu počasí. Analýza totiž ukázala, že různé programy pracovaly se stejnými informacemi různě, například jinak zaokrouhlovaly desetinná místa. Důsledkem drobných změn tak byly velké rozdíly ve výsledku. Příkladem z medicíny je pak případ originálního biologického léčivého přípravku Eprex, který obsahuje erytropoetický hormon erytropoetin alfa a je určen k léčbě anémií u různých skupin pacientů. V souvislosti s podáváním Eprexu bylo od roku 1998 do dubna 2002 celosvětově hlášeno u pacientů s chronickou renální insuficiencí 141 případů čisté aplázie červené řady (Pure Red Cell Aplasia – PRCA), která se projevuje náhle vzniklou, závažnou anémií. Pravděpodobně byla způsobena tvorbou protilátek proti erytropoetinu. „Na počátku stálo nařízení Evropské komise výrobci, aby kvůli obavám z nemoci šílených krav z přípravku odstranil albumin, který zajišťoval stabilitu léčiva.
Odstranění albuminu změnilo strukturu bílkovin, což vedlo k prolomení tolerance u některých pacientů a tvorbě protilátek nejen proti léčivu, ale i proti vlastnímu erytropoetinu.
Důsledkem byla zmíněná čistá aplázie červené řady,“ popsal profesor Kvapil důsledek změny ve složité molekule, která může představovat riziko především u imunokompromitovaných pacientů, jenž představují podstatnou část příjemců biologické léčby.
Existence biosimilars lze podle slov prof. Kvapila do velké míry považovat za důvod, proč originální farmaceutické firmy inovují své produkty a snaží se držet minimálně o krok napřed. Uvádí se, že jen v roce 2015 celosvětově ztratí patentovou ochranu biologické léky za 64 mld. USD. Příkladem takového konkurenčního boje budiž chystané uvedení originálního inzulinu glargin v koncentraci 300 IU, která prodlouží jeho účinek. Argumentů pro biosimilars je několik, především snížení ceny léků, dostupnost zemím třetího světa a nové pracovní příležitosti především v těchto zemích. Snížení ceny je nicméně relativně malé, protože výroba biologických léků je sama o sobě drahá. Výrobce musí biosimilars podrobit preklinickým a klinickým studiím fáze I-III. Celkové náklady na tyto studie obnáší u biosimilars 75-200 mil. USD (v případě originálu je to cca 800 mil. USD). Biosimilars tak v praxi dosahují snížení ceny oproti originálu pouze o 10 – 15, maximálně však 20 %. I tak jde pro zdravotnický systém mnoha zemí o žádanou úsporu, například v Německu se počítá, že se v roce 2020 využitím biosimilars ušetří až 8 mld. eur.
Z přednášky profesora Milana Kvapila účastníkům 17. ročníku odborné konference Technologie v diabetologii, která se koná již několik let na stejném místě v Darové u Rokycan.